עדכונים מהכנס הבינלאומי על אוסטאופורוזיס שהתקיים בפירנצה

עדכונים מכנס ה- international osteoporosis foundation

מחקרים חדשים על בריאות העצם ויעילות טיפולים

מאת: ד"ר איריס ורד מנהלת השירות למחלות עצם ומינרלים במרכז הרפואי שיבא

 

צריכת מוצרי חלב מותסס מקטינה ירידה בצפיפות עצם * איך למנוע נזקים מירידה בכמות רקמת השריר הבאה עם הגיל * ההשפעה של הפחתת אסטרוגנים לנשים על השלד של חולות סרטן שד * טיפול מונע לשבר צוואר ירך * מחקרים אחרונים על יעילות תרופות וטיפולים לאוסטיאופורוזיס – אלה מקצת הנושאים שעלו בכנס השנתי של האיגוד הבינלאומי לאוסטיאופורוזיס שהתקיים במרץ 2017 בפירנצה, איטליה.

תכונות העצם ומיקרוארכיטקטורה:

נשים  הלוקות בסרטן שד לפני הפסקת המחזור נזקקות לעתים לטיפול שיפחית את רמת האסטרוגנים בגופן. לטיפול זה יכולות להיות השלכות על בריאות השלד. במחקר חתך נבדקו 27 נשים לפני הפסקת המחזור, בגיל ממוצע 43.3, עם סרטן שד בשלב מוקדם, שנגרם להן חסר באסטרוגן על ידי דיכוי פעילות השחלות בשילוב עם תרופה מדכאת ארומטאזה למשך 6-120 חדשים. קבוצת הביקורת כללה 42 נשים בריאות מותאמות גיל לפני הפסקת המחזור.

אצל חולות הסרטן נמצאו שינויים חמורים במיקרוארכיטקטורה של העצם הספוגית והקורטיקלית וירידה בתכולת המינרלים בעצם. החוקרים מציעים לחקור את התועלת ממתן טיפול מדכא פרוק עצם  בקבוצה זו.

 

מדידה של סמנים ביוכימיים של העצם (CTX, P1NP) בבדיקת דם משמשת להערכת תהליכי בנייה ופרוק של העצם. במחקר שנערך על 428 גברים בריאים בגיל 25-45 ביקשו החוקרים לבדוק אם קיים קשר בין רמות סמני העצם  לבין השינויים שמתחוללים בצפיפות העצם במבוגרים צעירים לאחר השגת מסת העצם המירבית. בתקופת מעקב של כ-12 שנים  נמצאה ירידה בצפיפות החוליות, צוואר הירך וצפיפות העצם הכלל גופית. רמות גבוהות יותר של הסמנים הביוכימיים בתחילת המחקר היו קשורות בירידה גדולה יתר של צפיפות העצם. ההשלכות המעשיות של ממצא זה אינן ברורות עדיין.

קשר עצם-שריר:

עם העלייה בגיל חלה ירידה בכמות רקמת השריר.

סרקופניה מוגדרת על פי מסת שריר נמוכה מלווה בחוזק ירוד של שריר (כפי שנמדד למשל על ידי חוזק לחיצת היד) או בתפקוד גופני לקוי  (לפי מהירות הליכה או מהירות קימה מישיבה לעמידה).

נערכה סקירה סיסטמתית של מחקרים כדי לבחון את הקשר בין סרקופניה, לבין ארועי בריאות שונים. נמצא קשר ברור בין סרקופניה לסיכון מוגבר לירידה תפקודית ולתמותה. בחלק מהמחקרים נמצא גם קשר עם נפילות, שברים, אישפוזים ומשך ארוך יותר של אישפוז.

במחקר על 336 גברים ונשים בקהילה בגיל 59-79  נבדק הקשר בין סמני דלקת כרונית, inflammaging, לבין מסת השריר ותפקוד השרירים. נמצא שרמות גבוהות של סמני דלקת היו קשורות במסת שריר נמוכה יותר, בחוזק חלש יותר של השרירים, ובמהירות הליכה איטית יותר.  יתכן כי התפקוד הירוד של השרירים מתווך חלקית את הקשר הידוע בין סמני דלקת לבין העלייה בתחלואה ובתמותה עם הגיל.

הקשר בין חוזק השרירים, תפקוד שרירים ובריאות העצם באמצע החיים נבדק בסקר על  1583 גברים ונשים בגיל 53 באנגליה, עם מעקב של 7 שנים. נמצא קשר ברור בין חוזק שרירי היד לבין חוזק עצם האמה. מידת השינוי בחוזק שרירי היד הייתה במיתאם לשינויים בצפיפות העצם באתרי שלד שונים במהלך המעקב.

מידת השינוי במהירות הקימה מישיבה הייתה במיתאם לצפיפות העצם בצוואר הירך ולחוזק עצם האמה. נראה אם כך שחוזק השרירים ותיפקודם מנבאים את השינויים המתחוללים בבריאות העצם . נדרש מחקר שיבדוק האם התערבות מכוונת לשיפור תפקוד השרירים תוביל לשיפור משמעותי בבריאות העצם.

 

התועלת מפעילות גופנית מודרכת בעצימות גבוהה לפרקי זמן קצרים נבדקה במחקר LIFTMOR , שכלל 101 נשים בגיל ממוצע 65, עם אוסטיאופניה או אוסטיאופורוזיס. מחציתן עברו פעמיים בשבוע אימון מודרך של 30 דקות בשיטת  High-Intensity Resistance and Impact Training (HiRIT) במשך 8 חדשים. קבוצת הביקורת התאמנה בבית ג"כ למשך 30 דקות פעמיים בשבוע אך בעצימות נמוכה. בתום התקופה נמצא שלנשים בקבוצת העצימות הגבוהה הייתה יציבה טובה יותר והן "גבהו".  כמו כן נמדדה אצלן צפיפות עצם גבוהה יותר בחוליות ובירך ועלייה בעובי הקורטקס של צוואר הירך. לא נצפו נזקים מהפעילות הגופנית. מסקנת החוקרים היא שפעילות מסוג זה מועילה ובטוחה, אך צריכה להעשות בפיקוח.

 

שברים:

מחקר ה- SCOOP באנגליה בדק את התועלת מהחלטות טיפוליות לאוסטיאופורוזיס ע"פ תחשיב FRAX. תחשיב זה מעריך את הסיכון לשברים למשך 10 שנים על פי מספר גורמי סיכון קליניים: גיל, מין, גובה, משקל, שברים בעבר, שבר ירך לאחר ההורים, טיפול בסטרואידים, דלקת מפרקים וצריכה מופרזת של אלכוהול. ניתן להכניס למשוואה גם את צפיפות העצם בצוואר הירך.   זמינות בדיקות צפיפות העצם באנגליה נמוכה למדי, והחוקרים השתמשו בהערכת סיכון על פי תחשיב FRAX ללא בדיקת צפיפות עצם. המחקר כלל 12,483 נשים בגיל 70-82. מחציתן סווגו לטיפול שיגרתי על ידי רופא המשפחה על פי שיקוליו ומחציתן עברו סקר להערכת סיכון על פי FRAX. בעקבות זאת הומלץ טיפול תרופתי ל- 14.4% שנמצא להן נמצא סיכון גבוה לשבר.

היו יותר התחלות טיפול בקבוצת הסקר (15.3% לעומת 4.5%). נשים בקבוצת הסקר נטו להתמיד יותר בטיפול, הן ב-6 החדשים הראשונים והן כעבור 4 שנים.
במהלך 5 שנות המעקב נמצאה הפחתה משמעותית של 28% בסיכון לשבר צוואר הירך בקבוצה שנוהלה על פי FRAX, בהשוואה לקבוצה שטופלה על פי שיקול רופא המשפחה. נראה מכאן שהחלטות טיפוליות המבוססות על תחשיב סיכון לשברים  הן ישימות ומועילות.

תחשיב FRAX , שפורסם ב-2008 כולל רק מספר מצומצם של גורמי סיכון, שהיה אז לגביהם מידע מבוסס  על מידת תרומתם להגברת הסיכון לשבר.

 

במחקר MrOS נבדקה תרומתם של גורמים הקשורים לתנועתיות לסיכון לשברים, במסגרת מעקב אחר גברים קשישים בשוודיה, הונג קונג וארצות הברית. נמצא סיכון גבוה יותר לשברים מסוגים שונים ככל שמהירות ההליכה הייתה איטית יותר  וככל שמשך הקימה מישיבה לעמידה היה ארוך יותר. לגורמים אלה הייתה תרומה עצמאית להעלאת הסיכון לשברים, מעל ומעבר לסיכון המחושב ע"י FRAX.

גורם סיכון נוסף שנבדק במחקר  MrOS ולא כלול ב-FRAX היה נפילות. נמצא קשר ברור בין נפילות לפני התחלת המחקר לבין הארעות שברים במהלכו. שברים בעבר העלו את הסיכון לשברים אוסטיאופורוטיים עיקרים בכ-50%מעל לסיכון המחושב על פי FRAX.

 

מחקר שבוצע באיסלנד על 18,872 נשים וגברים קשישים בדק את הערך המנבא של שבר קודם לחזוי סיכון לשבר צוואר הירך. נמצא שמידת הסיכון לשבר צוואר הירך תלויה במיקום של השבר הקודם. שבר קודם בחוליה הגביר את הסיכון לשבר צוואר ירך תוך 5 שנים פי 26!, שבר ירך קודם הגביר סיכון לשבר נוסף בירך פי 13, שבר של הזרוע הגביר סיכון לשבר ירך פי 10, ושבר של עצם האמה הגביר סיכון פי 6.

הסיכון הגבוה ביותר נצפה במהלך השנה הראשונה לאחר השבר, והוא פחת בהדרגה , אך נותר גבוה גם 10 שנים בהשוואה לאנשים שלא סבלו משבר קודם. תוצאות אלו מדגישות את החשיבות של התחלת טיפול תוך זמן קצר לאחר הארעות שבר משמעותי לשם מניעת שבר ירך.

 

תזונה:

השפעת צריכת מוצרי חלב על בריאות העצם נבדקה אצל 482 נשים לאחר הפסקת המחזור, שלא נטלו טיפול תרופתי לנושא העצם. מוצרי החלב סווגו לחלב עצמו  ולמוצרי חלב מותסס (יוגורט, לבן, כפיר, שמנת וגבינות)  נבדקה צריכת הסידן והחלבון בזמן 0 ואחרי 3 שנים . הנשים עברו הערכה של צפיפות העצם ועובי העצם הקורטיקלית.

נמצא שבקרב הנשים עם צריכה  גבוהה של מוצרי חלב מותסס הייתה  ירידה קטנה יותר  בצפיפות העצם ובעובי הקורטקס. לא נמצא קשר כזה עם צריכת חלב. ונראה שתרומת מוצרי החלב המותססים הייתה עצמאית ובלתי תלויה בתכולת הסידן והחלבון.  החוקרים העלו שאלה לגבי השפעה אפשרית של אוכלוסיית חיידקי המעי על תהליכי איבוד העצם.

 

במחקר שנערך על 124 ילדים ביקשו החוקרים לבדוק את התועלת מפעילות גופנית וצריכת חלבון על השגת  מסת העצם המירבית. הילדים היו במעקב מגיל 7.4 שנים עד גיל 22.6 שנים. צפיפות העצם הגבוהה ביותר ותכונות מכניות טובות יותר של העצם בכל גיל הושגו אצל מי שעסקו בפעילות גופנית  אינטנסיבית יותר בשילוב עם צריכת חלבון בכמות גבוהה יותר.

טיפול לאוסטיאופורוזיס:

הוצגו מחקרים שהתייחסו לתכשירים הבאים:

• טריפרתייד, teriparatide: נגזרת של הורמון הפרתירואיד. הטיפול ניתן בזריקה יומית למשך שנתיים ומקדם בניית עצם. שם מסחרי בארץ: פורטאו.

• אבלופרתייד, abaloparatide: נגזרת של הורמון הפרתירואיד. הטיפול ניתן בזריקה יומית למשך שנתיים ומקדם בניית עצם.

• ריזדרונאט, risedronate: תכשיר ממשפחת הביספוספונאטים, ניתן בטבלייה שבועית או חודשית. מאט את פרוק העצם. שמות מסחריים: אקטונל, ריבון.

• אלנדרונאט, alendronate: תכשיר ממשפחת הביספוספונאטים, ניתן בטבלייה שבועית. מאט את פרוק העצם. שמות מסחריים: פוסאלאן, פוסאבאנס, מקסיבון.

• דנוסומאב, denosumab: טיפול ביולוגי, נוגדן לציטוקין RANKL, ניתן בזריקה פעם ב-6 חדשים, מאט את פרוק העצם.  שם מסחרי: פרוליה.

• רומסוזומאב, romosozumab: תכשיר נסיוני, טיפול ביולוגי, נוגדן לציטוקין sclerostin. מאט את פרוק העצם ומעודד בניית עצם חדשה.

 

בניתוח של תת קבוצה מתוך מחקר ה-ACTIVE נבדקו  2463 נשים לאחר הפסקת המחזור שהיו בסיכון גבוה לשברים (לפחות 5% סיכון לשבר צוואר ירך תוך 10 שנים, ולפחות 10% סיכון לשברים אוסטיאופורוטיים עיקריים). הנשים סווגו לטפול  עם זריקות אבלופרתייד או זריקות טריפרתייד או תכשיר לא פעיל (פלצבו).

הטיפול עם אבלופרתייד נמצא יעיל יותר מפלצבו להפחתת סיכון לשברים מסוגים שונים: שברים בחוליות, שברים מחוץ לעמוד השדרה, ושברים אוסטיאופורטיים עיקריים.

גם הטיפול עם טריפרייד היה יעיל יותר מפלצבו להפחתת סיכון לשברים אוסטיאופורוטיים עיקריים, אך אבלופרתייד היה יעיל יותר מטריפרתייד במניעת שברים אוסטיאופורוטיים עיקריים בכלל ושברים באמה בפרט.

מגבלת המחקר: הסיווג לקבוצת טריפרתייד לא היה אקראי וניתוח התוצאות היה post hoc, כלאמר הוחלט לערוך את ההשוואה הספציפית הזו רק בתום המחקר ולא לפני התחלתו.
באותו מחקר נבדקה יעילות אבלופרתייד מול פלצבו ומול טריפרתייד בתת קבוצות שונות של נשים לאחר הפסקת המחזור:

נשים עם דרגות שונות של ירידה בצפיפות העצם, נשים שסבלו משברים או ללא שברים קודמים, נשים עם שברים בחוליות או ללא שברים בחוליות, ונשים בקבוצות גיל שונות.

נמצא שבהשוואה לטיפול עם פלצבו, אבלופרתייד הפחית ב-86% את הסיכון לשברי חוליות, ב-43% את הסיכון לשברים מחוץ לעמוד השדרה וב- 70% את הסיכון לשברים אוסטיאופורוטיים עיקריים.
נראה שהטיפול היה יעיל יותר מטריפרתייד: אבלופרתייד הפחית סיכון לשברים אוסטיאופורטיים עקריים ב- 55% לעומת טריפרתייד.

הטיפול עם אבלופרתייד היה יעיל בהעלאת צפיפות העצם ובהפחתת סיכון לשברים ללא תלות בגיל, בצפיפות העצם הקודמת ובשברים קודמים.
במחקר ה- ACTIVE נערכה אנליזה מסוג post-hoc  גם על תת קבוצה של 140 נשים שהיו בגיל 80 לפחות בעת תחילת המחקר. ל-36% מהן היו שברים בחוליות עמוד השדרה  ו-41% סבלו משבר אוסטיאופורוטי חשוב לפני הכניסה למחקר.

במהלך 18 חדשי טיפול חלה עלייה משמעותית בצפיפות העצם בירך ובחוליות.

שעור שברי החוליות במהלך הטיפול עמד על 0% עם אבלופרתייד, 6% עם פלצבו ו-3% עם טריפרתייד. הבדלים אלה לא הגיעו למובהקות סטטיסטית , יתכן עקב המספר הקטן יחסית של נשים בתת קבוצה זו.

נטייה דומה, ואף היא לא מובהקת ססטיסטית נמצאה לגבי שברים מחוץ לעמוד השדרה:  2.2% עם אבלופרתייד, 5% עם פלצבו ו-5.3% עם טריפרתייד.
מחקר ה- FRAME בדק יעילות טיפול ברומוסוזומאב במשך 12 חדשים כנגד טיפול עם פלצבו , ב- 7170 נשים בגיל ממוצע 70.9 שנה. כולן היו אוסטיאופורוטיות אך ללא שברים חמורים.

אנליזה מסוג post hoc בדקה את יעילות הטיפול ומהירות התגובה לטיפול ב-119 נשים שדיווחו במהלך הטיפול מכאבי גב. כולן הופנו לצילום עמוד שדרה. שברים חדשים בחוליות או החמרה בשברים קיימים אותרו אצל 20 נשים, רק  שלוש מהן היו בקבוצה שטופלה עם רומוסוזומאב ו-17 קיבלו פלצבו, כלאמר הטיפול הפחית את הסיכון לשברים ב-83%.  בקבוצה שטופל עם רומוסוזומאב ארעו שברים בחוליות רק במהלך 2 החדשים הראשונים לטיפול.

 

הוצגו תוצאות השנה הראשונה מבין שנתיים  של מחקר שהשווה יעילות טיפול עם דנוסומאב לטיפול עם ריזדרונאט במטופלים בסטרואידים. (ריזדרונאט הוא בעל יעילות מוכחת במניעת שברים בחולים אלה, וכל תכשיר חדש צריך לעבור השוואה אליו).

נכללו במחקר מטופלים בני 18 שנים לפחות, שנוטלים סטרואידים במינון של לפחות  7.5 מ"ג פרדניזולון במשך 3 חדשים או יותר או שצפויים להתחיל טיפול בסטרואידים. משתתפים בני פחות מ- 50 היו צריכים להיות אחרי אירוע שבר אוסטיאופורוטי. משתתפים בגיל 50 ומעלה היו צריכים להיות עם צפיפות עצם נמוכה (T-score<-2.0), או שבר.

כעבור 12 חדשים נצפתה עלייה ניכרת יותר בצפיפות החוליות והירך עם דנוסומאב בהשוואה לריזדרונאט.

פרופיל הבטיחות של שתי התרופות היה דומה.  שעור שברי החוליות במהלך המחקר עמד על .3.2% בקבוצת הריזדרונאט לעומת 2.7% עם דנוסומאב: הפחתה של 20% עם מובהקות סטטיסטית.

יתכן אם כך שדנוסומאב יהיה טיפול יעיל יותר מהטיפול הקיים למניעת נזק לשלד כתוצאה מטיפול בסטרואידים.

 

האם יש יתרון להתחלת טיפול עם דנוסומאב כ"קו ראשון"? ניתוח של מאגרי מידע של מערכת בריאות הציבור הבריטית בדק את הסיכון לשברים אוסטיאופורוטיים בכלל ולשברי ירך בפרט במטופלים שהתחילו דנוסומאב או אלנדרונאט, ללא טיפול קודם לאוסטיאופורוזיס, בשנים 2010-2014.

אותרו 1611 מטופלים שהחלו דנוסומאב ו- 16,025 מטופלים שהחלו אלנדרונאט. משך המעקב הממוצע היה כשנתיים. נמצא כי הסיכון לשברי ירך היה נמוך יותר ב-50% עם טיפול בדנוסומאב לעומת אלנדרונאט, והסיכון לשברים בכלל היה נמוך ב-30%. יש צורך כמובן במחקר השוואתי מבוקר כדי לאשר תוצאות אלו.

 

מחקר VERO השווה יעילות של שתי תרופות וותיקות, טריפרתייד וריזדרונאט למניעת שברים בנשים עם אוסטיאופורוזיס קשה לאחר הפסקת המחזור.  השתתפו 1360 נשים, בגיל ממוצע 72.1 שנים עם שברים בחוליות, והן סווגו בצורה אקראית ומבוקרת לטיפולים השונים למשך שנתיים.

הסיכון לשברים חדשים בחוליות היו נמוך יותר במידה מובהקת עם טיפול בטריפרתייד לעומת ריזדרונאט: נמצאה הפחתה של 64% בסיכון לשברי חוליות בכלל, והפחתה של 84% בסיכון לסבול משברים מרובים בחוליות.

ממצאים אלה תומכים במתן טרירפתייד כתרופה קו ראשון לנשים עם אוסטיאופורוזיס חמורה ושברים בחוליות.

המחקרים הקליניים המבוקרים על טריפרתייד לא תוכננו להעריך את השפעת הטיפול על שברי ירך. סוגיה זו נבדקה בנתונים שהופקו מארבעה מחקרי תצפית על אוכלוסיות גדולות בארצות הברית, אירופה ויפן.

נבדקה היארעות שברים ב-6 החדשים הראשונים לטיפול לעומת 6-18 חדשי טיפול. ההנחה היא ששיעור השברים בתקופה הראשונה מבטא את הסיכון הבסיסי, ושעור השברים בתקופה השנייה קשור ביעילות הטיפול.

נמצא שעור נמוך יותר במידה מובהקת של שברי ירך, חוליות ושברים מחוץ לעומת השדרה בתקופת הטיפול השנייה. השבר היחיד לגביו לא נמצאה ירידה לא מובהקת היה שבר של האמה.

יש לזכור שמחקר מסוג זה, מחקר תצפית , עלול להיות מוטה על ידי גורמים שונים שאינם משפיעים על התוצאות במחקר קליני מבוקר.
בשנת 2014 הוצגה גישה חדשנית   לחיזוק צוואר הירך: Minimally invasive local osteo-enhancement procedure (LOEP) : הזרקת שתל סינתטי המורכב מסידן סולפט וסידן פוספאט לצוואר ירך בצד אחד בעוד שהירך השנייה שימש כביקורת. במחקר זה נבדקה היעילות והבטיחות של הליך זה לאורך זמן. השתתפו 12 נשים בגיל ממוצע 71.1, עם אוסטיאופורוזיס בצוואר הירך. משך המעקב היה 5-7 שנים. השתל נספג ועודד בניית עצם חדשה. צפיפות העצם בצוואר הירך בצד המטופל עלתה ונשמרה בכל תקופת המעקב. נדרשים כמובן מחקרים נרחבים יותר כדי לוודא את יעילות השיטה במניעת שברים בירך.

 

לסיכום:

• סמני דלקת קשורים במסת שריר נמוכה יותר, כמו גם חוזק ותפקוד נמוכים יותר של השרירים.

• סרקופניה קשורה בתמותה גבוהה יותר ופגיעה תפקודית. כמו כן נמצא בחלק מהמחקרים סיכון גבוה יותר לנפילות, שברים, אשפוזים ומשך האשפוז.

• פעילות גופנית מול התנגדות משפרת מדדי עצם, יציבה ויכולת תפקוד באופן בטוח גם באנשים עם צפיפות עצם נמוכה אך נדרשים פיקוח והתמדה.

• צריכת מוצרי חלב מותסס (כגון יוגורט וגבינות), אך לא חלב בעצמו, מנעו ירידה בצפיפות עצם האמה.

• צריכת חלבון יחד עם פעילות גופנית תרמו לבניית מסת עצם משופרת בילדים.

• הוכחה יעילות אבלופרתייד למניעת שברים באוכלוסייה עם סיכון גבוה לשברים. התרופה העלתה את צפיפות העצם הן בירך והן בחוליות גם בגיל מבוגר מאד (נשים בנות 80 ויותר), התרופה יעילה בגילים שונים, באנשים עם מסת גוף שונה ובנשים עם שברים קודמים או ללא שברים.
טיפול עם רומוסוזומאב הפחית סיכון לשברים בחוליות בנשים עם כאבי גב.

• דנוסומאב הפחית סיכון לשברי ירך במידה יעילה יותר מאשר אלנדרונאט (הפחתת סיכון בשעור של 35-50%). במטופלים בסטרואידים נמצאה השפעה ניכרת יותר של דנוסומאב על מסת העצם לעומת ריזדרונאט.
• במחקרי תצפית נמצא כי
טריפרתייד הפחית סיכון לכל סוגי השברים למעט שברים של האמה. במחקר מבוקר נמצא כי בנשים לאחר הפסקת המחזור עם שברים בחוליות מתן טריפרתייד היה יעיל יותר מאשר ריזדרונאט למניעת שברים נוספים בחוליות .

• יתכן וגישה כירורגית לחיזוק צוואר הירך יכולה להועיל במניעת שברי צוואר הירך.

הרשמו לניוזלטר