אוסטיאופורוזיס אצל נשים הרות ונשים מיניקות – Osteoporosis International איגוד האוסטיאופורוזיס הבינלאומי. סקירת מאמרים מגיליון 08.2023

מחלת האוסטיאופורוזיס מיוחסת בדרך כלל לאנשים בגיל מתקדם, אבל המחלה עלולה להופיע גם אצל נשים צעירות – בהיריון או מיניקות. מאמר בגיליון אוגוסט של הירחון Osteoporosis International סוקר מאפיינים קליניים של אוסטיאופורוזיס הקשורה להיריון ולהנקה.
עוד בגיליון אוגוסט: האם טיפול עם טריפרתייד מועיל לאיחוי שבר בלתי טיפוסי של הירך? מה בין צריכת חלבון לבריאות העצם? האם יש קשר בין מנה גבוהה של ויטמין D לבין נפילות? יעילות תרופות במניעת שברים מחוץ למסגרת מחקר קליני.

 

השפעת טריפרתייד על החלמת שבר בלתי טיפוסי של הירך:
שבר בלתי טיפוסי בירך הוא שבר אי-ספיקה, שקורה ללא חבלה מוקדמת או לאחר חבלה קלה בלבד, בדרך כלל בעקבות טיפול ממושך בתרופות נוגדות פירוק עצם כגון ביספוספונאטים. מדובר בשבר נדיר ביחס לשבר הקלאסי בצוואר הירך: ההערכה להארעות שבר בלתי טיפוסי היא 1.8 מקרים ל-100,000 שנות טיפול באנשים הנוטלים ביספוספונאטים במשך פחות משנתיים, ועד 113 ל-100,000 שנים באנשים המטופלים במשך 8-10 שנים.

 
השבר הבלתי טיפוסי מתחיל כסדק בעצם, והוא עלול להתקדם לשבר מלא. כאשר יש חשש לשבר מלא נדרש ניתוח, בו מוחדר מוט מתכת לירך. תהליך הריפוי של השבר הבלתי טיפוסי מסובך יותר בהשוואה לשבר הקלאסי של צוואר הירך. טריפרתייד הוא תכשיר המעודד את תחלופת העצם, הן בתהליכי הבנייה והן בתהליכי הפירוק, והוא עשוי תיאורטית להועיל לריפוי השבר הבלתי טיפוסי.

 
עד כה אין הוכחות מוצקות ליעילות טיפול לא-כירורגי לשבר בלתי טיפוסי בירך אך יש רמזים להחלמה מהירה יותר עם טריפרתייד. מטרת המחקר הייתה לבחון את הספרות הקיימת ולהעריך את השפעת טריפרתייד תוך התמקדות בשלושה נושאים: עיכוב באיחוי השבר, חוסר איחוי ומשך ההחלמה.

 
החוקרים ערכו סקר שיטתי של 3 מאגרי ספרות רפואית כדי לאתר את כל המחקרים הרלבנטיים שפורסמו עד 10.2022 לצורך השוואה בין קבוצות שטופלו עם טריפרתייד לבין קבוצות שלא טופלו.
מבין 474 מאמרים אותרו 6 מחקרים ראויים לאנליזה, אשר כללו נתונים על 214 אנשים (רוב של נשים) שסבלו משבר בלתי טיפוסי של הירך, 94 מהם טופלו עם טריפרתייד לאחר השבר ו-121 לא טופלו עם תרופה זו. מרביתם (181 אנשים) נזקקו לניתוח עקב השבר. הגיל הממוצע במרבית המחקרים היה 70 שנה. הנתונים נבדקו בשיטת ניתוח מאוחד, pooled analysis.

 
נמצא כי בקבוצה שלא טופלה עם טריפרתייד היה שעור גבוה יותר של עיכוב באיחוי השבר, ושעור גבוה יותר של חוסר איחוי בכלל. משך הזמן עד להחלמה מהשבר היה ארוך יותר באופן מובהק ב-1.69 חדשים בקבוצה שלא טופלה לעומת הקבוצה המטופלת.
בתת קבוצה של אנשים עם שבר מלא שנזקקו לניתוח היה שעור גבוה יותר של עיכוב בריפוי בקרב אלה שלא טופלו עם טריפרתייד. לא נמצא הבדל בשעור האנשים שסבלו מחוסר איחוי.
אף משתתף בתת קבוצה זו שטופלה עם טריפרתייד לא נזקק לניתוח חוזר, לעומת 7.8% מקרב אלה שלא טופלו עם טריפרתייד. עם זאת, ההבדל בשעור הניתוחים החוזרים לא הגיע למובהקות סטטיסטית.
האנליזה במחקר זה תומכת בהשערה שטיפול עם טריפתייד במקרים של שבר בלתי טיפוסי של הירך יכול להועיל לתהליך ריפוי השבר, להפחית את שעור המקרים של עיכוב בריפוי ולקצר את משך ההחלמה.

 

 

צריכת חלבון ובריאות העצם:
לחלבון יש תפקיד חשוב בבריאות העצם והשריר. החלבונים בתזונה מספקים חומצות אמינו הכרחיות לבניית העצם והשריר. בנוסף: חומצות אמינו מסויימות מעודדות ביטוי של הגן להורמון IGF1, שהוא אנבולי לעצם ולשריר. יתר על כן, לפפטידים ממקור חלבי, whey peptides, מיוחסות תכונות נוגדות דלקת, התורמות לעיכוב פירוק רקמת עצם ושריר.


במחקרים קודמים נמצא שצריכה מוגברת של חלבון יחד עם פעילות גופנית מוגברת בנערים לפני גיל ההתבגרות תרמו להשגת מסת עצם מרבית משופרת.
מטרת הסקירה הייתה להעריך האם צריכת חלבון ברמת גבוהה יותר מההמלצות הנוכחיות למבוגרים בני פחות מ-65 שנים (0.8 גרם לקילו משקל גוף ליום) או למבוגרים בני יותר מ-65 שנה (1.0 לקילו משקל גוף ליום) יכולה להשפיע על צפיפות העצם ועל הסיכון לשברים. כמו כן נבדקה השפעת מקור החלבון: מהחי או מהצומח.


החוקרים סקרו באופן שיטתי את הספרות הרפואית שפורסמה בין 11.2008 ל-08.2021 ואיתרו 7336 פרסומים, מתוכם נמצאו 11 סקירות ראויות לאנליזה. סקירות אלו כללו תוצאות של 61 מחקרים, חלקם מחקרים קליניים מבוקרים וחלקים מחקרי אוכלוסייה.

 
צריכת החלבון היומית סווגה לצריכה נמוכה (0.67-1.1 ג' לקילו משקל גוף ליום) או גבוהה (מעל 1.24 ג').
הצריכה בקבוצות הביקורת הייתה 0.67-1.1 ג', לעומת 1.01-1.69 בקבוצות ההתערבות.
רמת ההוכחה ברוב המחקרים סווגה כ"נמוכה" או "נמוכה מאד". מידת הביטחון בקשר בין צריכת החלבון לתוצאה (צפיפות עצם או הקטנת סיכון לשבר) הייתה בלתי מספקת, הן במחקרים הקליניים והן במחקרי האוכלוסייה, וכן גם הקשר למקור החלבון, מהחי או מהצומח.
היוצא היחיד מהכלל היה קשר אפשרי בין סיכון מופחת לשבר ירך לבין צריכה גבוהה של חלבון לעומת צריכה נמוכה.
מכיוון שצריכת החלבון בקבוצות השונות הייתה הטרוגנית מאד, ולאור מידת הביטחון הנמוכה בתוצאות, נראה שהשפעת צריכת החלבון (הן כמות יומית והן מקור החלבון) על בריאות העצם נותרה בספק. עם זאת יש רמזים לתועלת להפחתת סיכון לשבר ירך עם צריכה מוגברת של חלבון. החוקרים מצביעים על הצורך במחקר איכותי שיתמקד בהשפעת מינון ומקור החלבון על בריאות העצם באוכלוסייה הבוגרת בכלל, ובמיוחד במבוגרים בני 65 ומעלה.

 

 

קשר בין מנה גבוהה של ויטמין D לבין נפילות:
לויטמין D יש תפקידים חיוניים במשק העצם ובמערכת החיסון. חוסר בוויטמין D עלול לגרום לאוסטיאופורוזיס, לנפילות ולשברים בגיל מבוגר. ההמלצות לצריכת ויטמין D באוכלוסייה הכללית שונות במדינות שונות ונעות בדרך כלל בין 400-800 יחידות במבוגרים צעירים , ו-800-1000 יחידות בגילים מבוגרים קשישים. קיימות גם המלצות להשגת רמת ויטמין D בדם לפחות 30 נג/מל (75 נמול/ל) אצל חולי אוסטיאופורוזיס על ידי 1000-2000 יחידות ליום או יותר לפי הצורך.

 
במחקרים קודמים על מתן ויטמין D לא כתוסף יומי אלא במינון גבוה דרך הפה או בזריקה לשריר נמצאו תוצאות לא עקביות לגבי הסיכון לנפילות ולשברים. מטרת המחקר הנוכחי הייתה לסקור באופן שיטתי את הפרסומים השונים על ויטמין D במינון גבוה ולערוך מטה-אנליזה של תוצאותיהם.
החוקרים סקרו את כל הפרסומים המדעיים שהופיעו עד 05.2022 ואיתרו 527 מאמרים, מביניהם נמצאו 15 מחקרים קליניים מבוקרים מתאימים שפורסמו בין 1992-2021. המחקרים בוצעו בארצות שונות וכללו 30,247 משתתפים, 15,461 מהם היו בקבוצות טפול עם ויטמין D ו-15,585 היו בקבוצות ביקורת. שעור הנשים היה59%. הגיל הממוצע במחקרי הנפילות היה 76 שנים, ובמחקרי השברים 77.2. משך הטפול נע בין 7 חדשים ל-5 שנים, ומשך המעקב בין 6 חדשים ל-5 שנים.

 
אופן מתן ויטמין D היה שונה במחקרים השונים: בחלקם ניתן ויטמין D דרך הפה במינון שנע בין 60,000 יחידות או 100,000פעם בחודש, 100,000 יחידות כל 3-4 חדשים, 300,000 יחידות פעם אחת או פעם בשנה למשך מספר שנים, 500,000 יחידות פעם בשנה למספר שנים. בחלק מהמחקרים הטפול היה בזריקה לשריר: 150,000 או 300,000 יחידות פעם בשנה למספר שנים, או 600,000 יחידות פעם אחת.
נראה שתוסף ויטמין D במינון גבוה חד פעמי או רב פעמי לא הועיל במניעת נפילות או שברים. בניתוח תת קבוצות נמצאה השפעה להפחתת סיכון לשברים רק במחקרים שכללו פחות מ-1000 משתתפים בכל מחקר, אך לא במחקרים עם מספר משתתפים גבוה יותר. תוסף D במינון גבוה היה קשור לסיכון מוגבר לנפילות, (תוספת סיכון של 6%, עם משמעות סטסטיסטית גבולית בלבד).


החוקרים דנים במספר סיבות אפשריות לקשר בין מינון גבוה של ויטמין D לבין סיכון מוגבר לנפילות.
מינון של מעל 10,000 יחידות יכול לגרום לעלייה ניכרת ברמת 25 הידרוקסיויטמין D בדם, שעלולה לגרום לעלייה ברמת הסידן בדם מעבר לגבול התקין. רמת סידן גבוהה בדם עלולה לגרום לחולשת שרירים וכך להגביר סיכון לנפילות ולשברים. סיבה אפשרית נוספת: העלייה ברמת 25 הידרוקסיויטמין D יכולה לגרום לפעילות מוגברת של האנזים CYP24 האחראי על פרוק הנגזרת הפעילה של ויטמין D ( 1,25 דיהידרוקסיויוטמין (D, ובכך להפחית באופן פרדוקסלי את פעילות ויטמין D בעצם ובשריר. סיבה אחרת שנדונה היא השילוב של עודף ויטמין D עם צריכה לא מספקת של סידן. מה שעלול להוביל לספיגה מוגברת של עצם.
מסקנת החוקרים היא כי תוסף ויטמין D במינון גבוה, במינון חד פעמי או רב פעמי, אינו מועיל למניעת שברים ועלול להגביר סיכון לנפילות.

 

 
יעילות תרופות במניעת שברים מחוץ למסגרת מחקר קליני:
תרופות נוגדות פירוק עצם מסוג ביספוספונאטים או דנוסומאב נמצאו יעילות בהפחתת סיכון לשברים במסגרת מחקרים קליניים. אוכלוסיית המשתתפים במחקר הקליני נבחרת על פי קריטריונים נוקשים ואינה משקפת בהכרח את האוכלוסייה הכללית. מטרת המחקר הייתה להעריך את יעילות הטיפולים במניעת שבר ירך בתנאי עולם אמיתי, מתוך התחשבות במשך הטיפול ובתחלואת הרקע.

 
החוקרים אספו את נתוניהן של כל אוכלוסיית הנשים בנורבגיה שהיו בגיל 50-89 בין השנים 2005-2016. מאגר לאומי של רישומי תרופות סיפק נתונים על חשיפה לביספוספונאטים ודנוסואמב כמו גם לתרופות אחרות. הנתונים שימשו גם לחישוב מדד תחלואה נילווית שעודכן מדי שנה. לרשות החוקרים עמד מידע מלא על כל האשפוזים עקב שברי ירך בנורבגיה. משך המעקב הוגדר כזמן עד לאחד הארועים הבאים: שבר ירך ראשון, הגעה לגיל 90, מוות או הגעה לתאריך 31.12.2016 , מה שיקרה קודם. המדדים שנלקחו בחשבון היו מדד תחלואה נילווית, מצב משפחתי, השכלה, חשיפה לביספוספונטים או דנוסומאב להתוויה שונה מאוסטיאופורוזיס.

 
אותרו 1,044,661 נשים שהתאימו למחקר. שעורי הטיפול לא היו גבוהים: 77,755 (7.2%) נחשפו לביספוספונאטים, ו-4483 (0.4%) לדנוסומאב. כשני שליש (67.9%) מבין הנשים שנחשפו לדנוסומאב טופלו מקודם עם ביספוספונאט במשך 3.1 שנים בממוצע.
לא נכללו במחקר נשים שסבלו משבר ירך לפני 2005 או נשים שטופלו בתרופות אלו במהלך השנה הקודמת לתחילת המחקר. משך המעקב הממוצע היה מעל 8 שנים.
לאחר תיקון לגורמי הרקע השונים נמצא כי שני סוגי הטיפול הפחיתו באופן מובהק את הסיכון לשבר ירך בהשוואה לאוכלוסייה לא מטופלת. הפחתת הסיכון בכלל האוכלוסייה היתה5% עם ביספוספונאטים ו-40% עם דנוסומאב. ביספוספונאטים הפחיתו את הסיכון במידה בולטת יותר בקרב נשים בנות יותר מ-80. התוצאות היו תלויות במשך הטיפול: ביספוספונאטים הפחיתו את הסיכון ב- 21% לאחר 3 שנות טיפול ודנוסומאב הפחית סיכון ב-69% בשנה השנייה לטיפול. וב-50% בנשים שטופלו במשך 3 שנים או יותר. הסיכון לאורך זמן פחת במידה הרבה ביותר בקרב מטופלות עם דנוסומאב שטופלו בעבר עם ביספוספונאטים: הפחתה של 58% בסיכון לעומת נשים לא מטופלות.

 
מסקנת החוקרים היא כי בתנאי עולם אמיתי, לנשים שנחשפו לביספוספונאטים ו/או דנוסומאב היה סיכון מופחת לשבר ירך בהשוואה לנשים שלא טופלו. למשך הטיפול ולסוג הטיפול היו השלכות על הסיכון לשבר.

 

 
מאפיינים קליניים של אוסטיאופורוזיס הקשורה להריון / הנקה:
ירידה משמעותית בצפיפות העצם מתרחשת בעת ההיריון וההנקה, אך היא הפיכה בדרך כלל ואינה גורמת לבעייה קלינית. אוסטיאופורוזיס קשורה להיריון / הנקה היא צורה נדירה ולעתים קרובות חמורה של אוסטיאופורוזיס, שאינה מוכרת ואינה מובנת במידה מספקת. המחלה מתאפיינית בשברים, בדרך כלל שברים בחוליות, הקורים לקראת סוף ההיריון או במהלך ההנקה. מעט מאד ידוע על הסיבות למחלה ועל הגורמים המנבאים את חומרתה.
נשים שלקו במחלה התבקשו לענות באופן אנונימי על שאלון באינטרנט. חומרת המחלה הוגדרה לפי מספר השברים שאירעו במהלך ההיריון או אחריו.

 
סך של 177 נשים ענו על השאלון בין 05.2018 ל-12.2022. הגיל הממוצע בעת ההסתמנות היה 32 שנים. מרבית הנשים הסתמנו בעת ההיריון הראשון. מספר השברים היה 1-12, ובממוצע 4.7 , ו-48% מהנשים דיווחו על 5 שברים לפחות. השבר השכיח ביותר היה שבר בחוליה, והוא דווח על ידי 93% מהנשים. שברים בחוליות בלבד דווחו על ידי 86% מהנשים.

 
למחצית מהנשים היה סיפור משפחתי של אוסטיפורוזיס, 42% דיווחו על שברים בילדות, ו-7% דיווחו על שבר לא חבלתי לפני ההיריון. ל-6 נשים בלבד הייתה מדידת צפיפות עצם לפני ההריון, ולכולן נמצאה צפיפות עצם בחוליות עמוד השדרה נמוכה מהצפי לגיל.
כשני שליש, 67% מהנשים, הסתמנו בהיריון הראשון, ולרובן המכריע היה עובר יחיד.
גורמי רקע שכיחים היו חסר בוויטמין D, אלווסת שלא בזמן ההיריון, אבני כליה, מחלת צליאק, טפול בגלוקוקוטיקואידים, טיפול בהפרין במהלך ההיריון, וגלולות מניעה מסוג פרוגסטרון לאחר הלידה. היריון ראשון, מחלת צליאק וטיפול בהפרין בעת ההיריון היו קשורים לחומרת המחלה.

 
נסיבות השברים: אצל 21 נשים אירעו שברים לאחר נפילה מגובה עמידה, ל-38 נשים לא הייתה כל חבלה מקדימה, 67 נשים סבלו משברים תוך ביצוע פעולות יומית כגון הליכה ומתיחות. אצל 41 נשים אותרו שברים לא ידועים בבדיקות דימות. שלוש נשים סבלו משברים בעת ריצה או התעמלות. שש נשים סבלו משברים בזמן טיפול על ידי כירופרקטור או אוסטיאופת ו-3 נשים סבלו משברים במהלך הלידה.
מרבית הנשים (79%) סבלו משברים בעת ההנקה, (1.9 חדשים בממוצע לאחר הלידה), ורק 15% סבלו משברים בעת ההיריון (7 חדשי הריון בממוצע).
שבר ירך אירע ל-6% מהנשים, רובן (91%) בעת ההרייון, כולן בהיריון הראשון. מרבית שברי החוליות אירעו לעומת זאת בעת ההנקה.
איחור באיבחון היה שכיח מאד: 91% מהנשים דיווחו על מרווח של 12.4 שבועות בממוצע בין הופעת הכאבים לבין האיבחון. אובדן גובה דווח על ידי 61% מהמשתתפות.

 
תשע נשים דיווחו על שברים גם בהריונות נוספים, 8 מהן דיווחו על שברים בחוליות ואחת סבלה משבר ירך. השברים אירעו בהריונות הראשון והשני אצל שמונה מהנשים ורק אחת סבלה משברים בהיריון שני ושלישי.
החוקרים מציינים שזה המחקר הגדול ביותר עד כה אשר בחן מאפיינים קליניים של אוסטיאופורוזיס הקשורה להיריון /לידה. המחקר זיהה גורמי סיכון לחומרת המחלה, כולל הפרעות בפריון, חשיפה להפרין ומחלת צליאק.

 

מאת: ד"ר איריס ורד. רופאה בכירה במכון האנדוקריני במרכז הרפואי שיבא, תל השומר ובמרכז בריאות האשה, רמת אביב