התעלמות שתעלה לנו ביוקר

תרופות  לטיפול באוסטיאופורוזיס כבר הוכיחו את יעילותן במניעת שברי ירך, אבל בשנים האחרונות מסתמנת דווקא עלייה בשברים ונראה שאנחנו בעיצומו של תהליך מדאיג מאד של התעלמות מחומרת המחלה, תת-אבחון ותת-טיפול בה.

מאת: ד"ר איריס ורד, המכון לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומטבוליזם, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר

 

הכנס השנתי של הארגון האמריקאי לחקר העצם והמינרלים , ASBMR, נערך ב-09.2018 במונטריאול והוצגו בו עבודות רבות שהתייחסו לאפידמיולוגיה של שברים אוסטאופורוטיים ולשימוש באמצעי דימות בתחום זה.

 

נראה שאנחנו בעיצומו של תהליך מדאיג מאד של התעלמות מחומרת המחלה, תת-אבחון ותת-טיפול בה.

תרופות  יעילות ממשפחת הביספוספונאטים לטיפול באוסטיאופורוזיס החלו להיכנס לשימוש קליני ב-1995. בין השנים 2002 ל-2012 נצפתה בארצות הברית ירידה עקבית ומתמשכת  בהיארעות שברי צוואר הירך  , כאשר באותן שנים הייתה עלייה במספר בדיקות צפיפות עצם ובאבחון אוסטיאופורוזיס. שעור הבדיקות והאבחון החל לרדת בשנת 2008, ואילו  החל משנת 2013  נראה כי מגמת הירידה בשברי הירך נעצרה, ושעור השברים החל להיות גבוה מהצפוי.
מה ההסבר הסביר למגמה השלילית הזו?  כסף כמובן. מאז 2002 חלה בארה"ב ירידה מתמשכת בתשלום הביטוח הרפואי עבור בדיקת צפיפות עצם: אם ב-2002 שולמו  139$ למבצע הבדיקה, הרי שהתשלום ירד ל- 82$ ב-2007, וקוצץ ל-42$ ב-2014.  המגמה הזו משתקפת בשיעור השימוש בתרופות ממשפחת הביספוספונאטים. אשר הלך ועלה עד 2008, וירד באופן תלול בהמשך.

נראה שהמגמה האופטימית של ירידה בשעור שברי ירך בארה"ב נעצרה ואף התהפכה.
סביר שעקב הקיצוץ בכיסוי ביטוחי לבדיקות צפיפות העצם כבר לא משתלם לבצע אותן, יש פחות בדיקות, פחות אבחונים ופחות התחלות טיפול. כל אלה מובילים לשיעור שברים גבוה מהמצופה.

האם השינוי הזה קורה לא רק באוכלוסייה הכללית אלא גם באוכלוסייה שהיא בסיכון גבוה במיוחד לשבר צוואר ירך?  כדי לבדוק זאת נערך מעקב אחר  2.6 מיליון איש שהתקבלו למוסדות סעודיים בארה"ב בשנים 2007-2018. גם באוכלוסייה זו נמצא הפחתה משמעותית בשיעור שברי הירך בין 2007-2013 , בדומה לאוכלוסייה הכללית, אך לאחר מכן חלה עלייה בשברים.

עלייה זו ממשיכה להיות משמעותית גם לאחר התאמה לגיל, מגדר, מצב קוגניטיבי ועצמאות במעברים.  המגמה היא ברורה: שעור שברי הירך עולה בשנים האחרונות.

האם זו מגמה ייחודית לארה"ב? מחקר שנערך בקנדה בא לבדוק מה השתנה בתחום הטיפול באוסטאופורוזיס בין התקופות 2000-2001 לבין 2011-2012. נבדק גורלם של גברים ונשים שסבלו משבר חדש בירך, זרוע, אמה דיסטאלית, חוליה או אגן. נערך מעקב אחר אבחון חדש של אוסטאופורוזיס, בדיקת צפיפות עצם ורישום תרופות לאוסטאופורוזיס תוך 12 חדשים מהשבר. נמצא ששיעור אבחון אוסטאופורוזיס ורישום תרופות למניעת שבר נוסף הגיעו לשיא ב-2009, וירדו תוך 4 שנים. רק מיעוט מכלל אלה שסבלו משבר אוסטאופורוטי משמעותי  זכה לאבחון או טיפול.

 

ברור לנו כי מאורע של שבר הוא תמרור אזהרה בולט לסיכון גבוה לשבר נוסף, והזדמנות שאין להחמיצה להערכה ולטיפול. האם זה נכון במידה דומה במגדרים שונים?

בעבודה ההיסטורית משנת 2001 נמצא שלנשים שסבלו משבר אחד או יותר בחוליות היה סיכון עודף של 19% לשבר נוסף בעמוד השדרה תוך שנה, ומידת הסיכון הייתה תלויה במספר השברים הקודמים. מאז גברה ההכרה  שאוסטאופורוזיס אינה נחלת המין הנשי בלבד.

במחקר קנדי אותרו כ-30,000 גברים ונשים שסבלו משבר אוסטאופורוטי ראשי (ירך, עמוד שדרה, אמה דיסטאלית וזרוע) ראשון בשנים 1989-2006,  וקבוצת ביקורת מותאמת גיל ומין שכללה כ-166,000 גברים ונשים, עם מעקב של עד 25 שנה.
נמצא סיכון מוגבר בשני המגדרים לשבר במשך 15 שנים לפחות לאחר השבר הראשון.

באופן אולי מפתיע היה סיכון גבוה יותר בגברים לעומת נשים בכל הגילים עד גיל 80,

שנה לאחר שבר היה לגבר סיכון פי 3.3 לשבר נוסף לעומת גבר ללא שבר קודם, ולאשה: "רק" פי 1.8 לעומת אישה שלא שברה. הסיכון גבוה במיוחד ב-3 השנים הראשונות לשבר אך נותר גבוה לאורך זמן.  התוצאות מדגישות את חשיבות זיהוי שברים בגברים, מכיוון שמניעה משנית של שברים אינה נפוצה בפלח הזה של האוכלוסייה.

 

הוצגו מספר עבודות מעניינות בנושא טיפולים הורמונליים אונקולוגיים ואוסטאופורוזיס, ידוע כי טיפולים אלה גורמים לאיבוד מסת עצם וסוגייה רלבנטית לנשים עם סרטן שד המטופלות בתרופות מעכבות ארומטאזה ולגברים עם סרטן ערמונית המטופלים בתרופות מדכאות אנדרוגנים.

בעבודה ממחוז מניטובה בקנדה נבדק הסיכון לשברים בנשים עם סרטן שד אשר טופלו עם  תרופות מעכבות ארומטאזה מעל 12 חדשים, לעומת נשים עם סרטן שד ללא טיפול הורמונלי ולעומת נשים ללא סרטן שד.  הגיל הממוצע היה דומה בכל הקבוצות: 65 שנים.

לא היו הבדלים בשעור שברים אוסטאופורוטיים עיקריים  בין הקבוצות ובאופן מפתיע נמצאו פחות שברי ירך במטופלות ב-מעכבי ארומטאזה.
ממצאים אלה מאתגרים את  ההשקפה המקובלת כי טיפול במעכבי ארומטאזה מגביר סיכון לשברים אוסטאופורוטיים. יש לציין כי למטופלות במעכבי ארומטאזה היו נתוני בסיס טובים יותר העלולים להטות את התוצאה: מסת גוף גבוהה יותר, צפיפות עצם גבוהה יותר,  שכיחות נמוכה יותר של אוסטאופורוזיס ופחות שברים קודמים , כל אלה יכולים להסביר את התוצאה המפתיעה.  כמו כן לא צויין אם המטופלות במעכבי ארומטאזה  קיבלו טיפול למניעת אבדן עצם, נתון שיכול להיות מקור נוסף להטיה.

במחקרים קטנים  נמצא בעבר שטיפול לדיכוי אנדרוגנים בגברים עם סרטן הערמונית כרוך בסיכון מוגבר לשברים. במחקר  משוודיה נבדקה התרשמות זו על פי בסיס נתונים גדול שכלל כ-180,000 גברים, בגיל ממוצע 79 , כ-20,000 מהם עם סרטן ערמונית, חלקם עם טיפול מדכא אנדרוגנים וחלקם ללא טיפול זה.

נמצא  סיכון גבוה יותר בסך 38% במעקב של 6 שנים לשברים אוסטאופורוטיים עיקריים בכלל ולשבר ירך בפרט, בגברים עם דיכוי אנדרוגני לעומת גברים עם סרטן ערמונית ללא דיכוי זה ולעומת האוכלוסייה הכללית.  הסיכון הולך וגובר עם התארכות משך הטיפול ויש לכן לשקול מתן טיפול למניעת שברים בקבוצת סיכון זו.

 

מאמץ גדול מושקע במציאת דרכים להקל ולהוזיל על פיתוח תרופות חדשות לאוסטאופורוזיס. מחקרי תרופות בתחום זה יקרים במיוחד עקב הצורך בגיוס מספר רב מאד של משתתפים ומשך מעקב ארוך כדי להוכיח יעילות במניעת שברים.

Foundation for NIH (FNIH) Bone Quality Project הוקם בשאיפה לזהות תחליף לשברים כמטרה במחקרים קליניים בעתיד. בין השאר נחקרה במסגרת זו השאלה האם שינויים בצפיפות העצם לאחר שנתיים של טיפול בתרופת מחקר יכולים להיות תחליף הולם?

לצורך זה נאספו התוצאות מ-21 מחקרים קליניים מבוקרים על טיפולים שונים לאוסטאופורוזיס, עם נתונים על כ-83,000 משתתפים.

נמצא ששינויים בצפיפות העצם בצוואר הירך או בכלל הירך אחרי טיפול במשך שנתיים מסבירים כשני שליש מההשפעה על הפחתת סיכון לשברי ירך, חוליות או שברים מחוץ לעמוד השדרה.
לעומת זאת: שינויים בצפיפות החוליות הסבירו חלק קטן יותר, רק כרבע עד חצי מההשפעה הטיפולית.

אין להשליך  מכך על הפרט הבודד, מכיוון ששינויים פרטניים בצפיפות עצם תוך שנתיים הם לעתים קרובות בטווח שגיאת המדידה.

לא ברור אם ממצאי מחקר זה אכן יובילו להקלת הדרישות במחקר קליני.
כאן המקום להזכיר  מחקר חשוב  שהתפרסם ב-1990  על שימוש בפלואוריד. לטיפול באוסטאופורוזיס.  פלואוריד גרם עלייה מרשימה בצפיפות העצם אך לא הפחית שברי חוליות במידה מובהקת והגביר את הסיכון לשברים מחוץ לעמוד השדרה. ראוי לכן  להיזהר בהסתמכות של שינויים בצפיפות העצם במקום הפחתת שברים כמטרה במחקר קליני.

 

עבודות רבות בדקו שיטות דימות מבוססות CT לניבוי שברים בכלל ושברים בטווח הקרוב (שברים מאיימים) מאיימים בפרט.

ידוע ששברי ירך קורים לעתים קרובות בנוכחות בדיקת צפיפות עצם תקינה או בטווח האוסטאופני.  קבוצה מאיסלנד בדקה שימוש במדדים שונים שהופקו מבדיקת CT של הירך לחיזוי סיכון לשבר ירך בגברים ובנשים. נמצא שהמדד הטוב ביותר לחזוי שברי ירך בגברים היה צפיפות עצם בצוואר הירך במדידת CT דו-מימדית שמקבילה לבדיקת צפיפות העצם השיגרתית בשיטת DXA. בנשים לעומת זאת, החיזוי הטוב ביותר היה על ידי מדד מורכב שהתבסס הן על צפיפות עצם דו-מימדית והן על מדדי תלת-מימד של עצם הירך.

 

אצל נשים עם שבר אוסטאופרוטי ניתן לזהות במחקרי חתך שינויים בעצם הקורטיקלית (העצם הדחוסה): cortical porosity  (תהליך של הופעת חללים מיקרוסקופיים בעצם הדחוסה), ירידה בעובי הקורטקס ושטח חתך עצם נמוך יותר.
עבודה נוספת בתחום זה באה לבדוק האם מדדי הקורטקס בעצם הירך, על פי בדיקת CT של הירך, מנבאים שברים בטווח של 5 שנים בקרב נשים לאחר המנופאוזה.

נמצא שצפיפות העצם השיגרתית בצוואר הירך ניבאה סיכון לשבר, אך למדדים השונים של מיבנה העצם הקורטיקלית לא היה ערך מנבא לחיזוי שברים.

 

מכשירי ה-DXA נפוצים מאד ובשימוש יומיומי למדידות צפיפות עצם. מסתבר שאפשר להפיק מהם מידע רב גם בתחום הערכת שברים בחוליות (VFA, vertebral fracture assessment ),  וזיהוי שברים בלתי טיפוסיים בירך.

באמצעות סריקה צדדית של עמוד השדרה הגבי והמתני במכשיר ה-DXA מתקבלת תמונת שמאפשרת (באמצעות תכנה מתאימה) זיהוי שברים ומדידת גבהי חוליות.  עבודה שהתבססה על מאגר הנתונים של מחוז מניטובה בקנדה באה  להעריך את הקשר בין שברי חוליות המזוהים ב- VFA לבין היארעות שברים קליניים. VFA נבדק ב-10,000 גברים ונשים בגיל ממוצע 76, וזיהה שברים וודאיים בחוליות בכ-16% מהם.

במהלך מעקב של כ-3 שנים  נמצא שהסיכון להופעת שבר חדש היו גבוהים יותר עד פי 3 בנבדקים עם שבר שזוהה ב- VFA.

 

עבודה נוספת מאותו מקור העריכה את השפעת תיעוד שברים ב- VFA על רישום תרופות לאוסטאופורוזיס. VFA בוצע לגברים ולנשים שעברו בדיקת צפיפות עצם ומילאו אחר מספר קריטריונים: גיל 70 ומעלה ו- T-score <-1.5 בע"ש או ירך, או גיל 50 ומעלה עם T-score <-1.5 ואיבוד גובה לפחות 5 ס"מ משיא הגובה, או איבוד מתועד לפחות 2.5 ס"מ, או טיפול סיסטמי כרוני בסטרואידים. נמצא שתיעוד שבר בחוליה ב- VFA העלה את הסיכוי להתחלת טיפול לאוסטאופורוזיס  באנשים עם צפיפות עצם לא מאד נמוכה וללא גורמי סיכון מרובים.  באופן מפתיע: תיעוד שבר ב-VFA שיפר סיכוי להתחלת טיפול גם באנשים עם צפיפות עצם נמוכה בטווח האוסטאופורוטי, ועם גורמי סיכון מרובים שהיו אמורים אולי ממילא לקבל טיפול.

ניתן לנצל את מכשיר ה-DXA לזיהוי מוקדם של שברים בלתי טיפוסיים בירך, שנקשרים לטיפול ממושך בתרופות נוגדות פרוק עצם. שבר בלתי טיפוסי קורה באזור נמוך יותר מצוואר הירך, הוא מתחיל כשבר חלקי שעלול להתקדם תוך פרק זמן לא ידוע לשבר שלם. שברים אלה נדירים ואין מספיק נתונים על שכיחותם המדויקת. מטרת המחקר הייתה  לבחון הארעות שבר בלתי טיפוסי חלקי במרכזים אקדמיים עם מעבדת DXA בטורונטו. לשם כך נבדקו  נשים שטופלו במשך 5 שנים לפחות עם תרופה פומית ממשפחת הביספוספונאטים, או לפחות 3 שנים עם זולדרונאט (ביספוספונאט בערוי שנתי לוריד) או דנוסומאב (טיפול ביולוגי בזריקה תת עורית פעם בחצי שנה), ושהתלוננו על כאב, אי נוחות או חולשה בירך.

כולן עברו סריקה של כל אורך הירך ע"י מכשיר ה-DXA וצילום רנטגן. כרבע מהנשים שמילאו קריטריון גיל דיווחו על סימפטומים בירך. שבר בלתי טיפוסי חלקי התגלה אצל 2 מתוך 255 נשים, (0.8%).  נראה אם כך ששברים בלתי טיפוסיים חלקיים בירך הם נדירים מאד גם בנשים בסיכון גבוה (נשים שקיבלו טיפול ממושך ושהיו להן תלונות מכוונות) ויש לגבש את אסטרטגיה המיטבית לסקר בתחום זה.

 

לסיכום: שעור שברי הירך פחת בעקביות בעקבות שימוש נרחב בתרופות לאוסטאופורוזיס, אך החל מ-2013 תועדה מגמת עלייה בשברים,  הן באוכלוסייה הכללית והן באוכלוסייה בסיכון גבוה לשברים. נראה כי הרקע לשינוי הוא הימנעות מבדיקות צפיפות העצם  וירידה במספר התחלות טיפול תרופתי למניעת שברים. הירידה במודעות למחלה מביאה לתוצאות חמורות ברמת הפרט והכלל.

 

*הדגשים קליניים בתחום האפידמיולוגיה והדימות מכנס ה- ASBMR : ב-09.2018,